Monitoring terapie trilostanem

Jaký test je vhodný pro monitoring terapie?

Odpověď na tuto otázku není úplně jednoduchá. Dlouho se považoval za standardní test pro kontrolu terapie ACTH stimulační test, který je doporučován výrobcem. Důvodem bylo ověření jeho indikace při kontrole terapie mitotanem a tak došlo k jeho „převzetí“ i pro terapii trilostanem.

Cílem terapie hyperadrenokorticizmu je snížit množství produkovaného kortizolu do referenčního rozmezí – pro kontrolu terapie se proto logický zdá být test, který prokáže, že pes neprodukuje nadměrné množství kortizolu, ale zároveň je schopný odezvy a nevzniká iatrogenní hypoadrenokorticizmus. Princip ACTH stimulačního testu je hodnocení adrenální kapacity, kdy aplikací hormonu ACTH stimulujeme nadledviny k maximální produkci kortizolu. Doposud byla provedena pouze jedna studie hodnotící diagnostickou výpověď testu, kde měl kortizol nižší nebo rovný 130 nmol/l senzitivitu 41 % a specifičnost 70 % pro pozitivní odpověď na terapii (i když zvolená hranice kortizolu byla poměrně benevolentní). Jelikož v našich končinách není problém provedení pouze otázkou ekonomickou, ale i otázkou dostupnosti, je zajímavé se podívat na alternativy a úskalí této i jiných metod.

Jak dlouho po medikaci mám udělat ACTH stimulační test?

Výsledky koncentrace kortizolu jsou odlišné v závislosti od doby podání trilostanu. Pro monitoring jednotlivého pacienta až tak nezáleží, kdy test provádíme, nicméně je vhodné dodržet vždy stejný časový interval od podání trilostanu (10.1111/jvim.12357) a rovněž musíme mít pro daný časový interval referenční rozmezí se kterým budeme hodnotu porovnávat.

Například v jedné studii u dobře monitorovaných psů je post-stimulační hodnota pod 40 nmol/l pokud je test proveden 4 h po aplikaci trilostanu a 126 – 148 nmol/l při testování 24 h po aplikaci trilostanu. V jiné studii bylo jako mezní použita hodnota 130 nmol/l pro test 4 h po aplikaci trilostanu (10.1136/vr.103744, 10.1136/vr.159.9.277). Ve stanovení optimální doby provedení testu se musí odrážet cíl našeho monitoringu: dokáže trilostan efektivně inhibovat syntézu kortizolu? není dávka příliš vysoká a má pes nějakou adrenální rezervu? jaké referenční hodnoty mám k dispozici?

Jako optimální se proto může zdát i hodnocení 4 h po trilostanu u nově medikovaných pacientů pro hodnocení maximální odezvy na terapii a v případě dobré kontroly hodnocení před podáním léčiva pro kontrolu adrenální rezervy.

Jaké jsou obvyklé hodnoty kortizolu u ACTH stimulačního testu?

V tabulce najdete zaznamenané hodnoty ACTH stimulačního testu u psů medikovaných trilostanem. Bohužel se studie dramaticky rozcházejí v metodice.

Jak mohu kontrolovat účinnost terapie pokud nemohu provést ACTH stimulační test?

Na základě recentní studie je možné pro monitoring použít jednotlivé stanovení kortizolu a to před podáním trilostanu a 3 hodiny po podání. Ideální je provedení obou měření současně (před a 3 h po medikaci). Pokud to není možné, je vhodnější zvolit hodnotu před podáním trilostanu. Hodnota kortizolu 138 nmol/l a méně před podáním trilostanu měla senzitivitu 55 % a specifitu 87 %; hodnota kortizolu 62 nmol/l a méně 3 h po podání měla senzitivitu 52 % a specifitu 74 % pro odlišení psů s dobrým a zlým managementem nemoci (10.1136/vr.103744). Jiná studie hodnotící hladinu kortizolu 4-6 h po aplikaci trilostanu prokázala, že pokud je kortizol v rozmezí 36-80 nmol/l nebo pokud došlo k poklesu hladiny kortizolu o více jak 50 % oproti hodnotě před terapií (bazální) je aktuální medikace akceptovatelná  u 88 % testovaných psů (10.2460/javma.237.7.801). Pokud je však použit jako „zlatý standard“ ACTH stimulační test, jevila se výpovědní hodnota bazálního kortizolu velmi nepříznivě (10.1111/jvim.12111). Studie buďto neprokázali korelaci mezi hodnotou kortizolu a klinickým stavem medikovaných psů (10.17236/sat00083) anebo poukázali na riziko neadekvátní adrenální rezervy (navzdory bazálnímu kortizolu 4-6 h po medikaci > 88 nmol/l) až u každého pátého psa (10.2460/javma.248.7.814).

Důvodem těchto rozdílů může být fakt, že jednotlivé studie se liší: v dávce trilostanu, frekvenci podávání trilostanu, délce odběru krve ve vztahu k aplikaci trilostanu a cílem hodnocení (klinický stav vs. výsledek ACTH stimulačního testu). Hodnocení bazálního kortizolu je tedy u psů s hyperadrenokorticizmem možné a lepší než ponechání psa bez kontroly, nicméně veterinář si musí být vědom limitů stanovení a vztahu s klinickými příznaky.

Co mám dělat, když je hladina kortizolu pod 40 nmol/l nebo mezí detekce?

V případě, že je hodnota kortizolu nižší než 40 nmol/l je vhodné individuálně zvážit další kroky vzhledem ke klinice pacienta. U jednotlivých případů je možné medikaci snížit či zastavit, nebo v ní také pokračovat (10.1136/vr.103744). Tento nález sám o sobě není diagnostický pro iatrogenní hypoadrenokorticizmus. Jelikož účelem trilostanu je přechodný útlum hladin kortizolu, je možné, že doba testování byla shodná s dobou nejvyšší účinnosti léčiva. Pro hodnocení adrenální kapacity je vhodné provést (ukončit) ACTH stimulační test těsně před podáním léčiva (10.1136/vr.159.9.277).

Co mám dělat, když je hladina kortizolu zvýšená nad referenční mez?

Pokud jsou výsledky kortizolu vysoké, je možné, že je tento stav důsledkem rychlé účinnosti a metabolizace léčiva (nejvyšší efekt je 2-4 h po podání trilostanu). V tomto případě lze doporučit rozdělení léčiva na dvě dávky. Pro toto hodnocení je však nutné zvážit dobu provádění ACTH stimulačního testu – ACTH stimulační test prováděný před podáním trilostanu dosahuje vyšších hladin i u dobře léčených pacientů. V tom případě je vhodné provést ACTH stimulační test 4 h po podání trilostanu (10.1136/vr.159.9.277, 10.1111/jvim.12268).

Tak který test je ideální?

Každý z testů pro monitoring účinnosti terapie má své pro a proti.

ACTH stimulační test

Pro: test doporučen výrobcem, relativně standardizován, umožňuje hodnotit adrenální rezervu

Proti: dostupnost a finanční náročnost provedení, absence dostatečného množství informací o senzitivitě a specifičnosti

Bazální kortizol

Pro: relativně levné, časově nenáročné

Proti: riziko falešně negativních výsledků pro detekci iatrogenního hypoadrenokorticizmu, riziko falešně negativních výsledků pro neadekvátní supresi

UCCR

Poměr kortizol kreatinin v moči není vhodný pro monitoring terapie trilostanem. S obezřetností lze test použít pro potvrzení hypokortikolizmu, kdy psy medikovaní trilostanem s hypokortikolizmem mají hodnoty pod HORNÍ hranicí referenčního rozmezí. UCCR u psů s hyperadrenokorticizmem navzdory úspěšné terapii neklesá do ref. rozmezí. Stejně tak není rozdíl v hodnotách mezi psy adekvátně a neadekvátně reagujícími na terapii (10.1111/j.1939-1676.2009.0374.x), pouze u hodnot nad 80×10-6 lze předpokládat neadekvátní management.

Na:K

Poměr sodík draslík není vhodný pro screening iatrogenního hypoadrenokorticizmu, psy s iatrogenním hypoadrenokorticizmem mají poměř obvykle v normě.