Hyperadrenokorticizmus – jiné formy

Iatrogenní hyperadrenokorticismus (iHAC) vzniká v důsledku nadměrné topické, parenterální nebo perorální aplikace kortikosteroidů. I když je tento fenomén popsán v každé učebnici endokrinologie, vědeckých studií, ze kterých by bylo možné čerpat konkrétní informace, je pomálu. Proto je i většina informací v tomto příspěvku z jediného souhrnného článku, který byl dosud publikován.

Aplikace kortikoidů suprimuje osu HPA (hypothalamus – hypofýza – nadledviny) za 12-36 hodin. Dlouhodobá medikace může vést k atrofii nadledvin a při jejím případném rychlém vysazení k rozvoji sekundárního iatrogenního hypoadrenokorticismu. Výjimkou nejsou ani topické kortikosteroidy, kdy je suprese kortizolu popsána za 7 hodin od aplikace a při terapii delší než 3 týdny dochází k poruše odpovědi nadledvin na stimulaci ACTH. 

Za jak dlouho dochází k rozvoji klinických příznaků iHAC, závisí na typu preparátu a délce podávání (horší jsou vysoké dávky dlouho působících kortikoidů). Ve studii 28 psů byl průměrný čas rozvoje klinických příznaků 9 měsíců s minimem 1 měsíc.

Pokud si vezmeme za reprezentativní vzorek skupinu 28 psů s iHAC, pak 2 psi byli medikování per os, 3 per os a topicky, 3 pouze parenterálně, 13 orálně a parenterálně a 7 pouze topicky (kůže, oko, ucho). Všechna zvířata dostávala minimálně jeden přípravek minimálně jednou denně. Při příjmu mělo 27 psů kožní změny (ztenčení kůže, ztrátu chlupů (23/28), lokalizovanou nebo generalizovanou alopecii (19/28), lokalizovanou nebo generalizovanou pyodermii (17/28), hyperpigmentaci (9/28), calcinosis cutis (4/28)). Alopecie se obvykle vyskytovala nejprve na hlavě a postupovala směrem k hýždím. Psy medikovaní perorálně i parenterálně měli horší klinické příznaky. Pu/Pd se vyskytovalo u 19-21/28 psů, téměř polovina vykazovala polyfagii. Klinickým vyšetřením byla dále u poloviny zvířat zjištěna hepatomegalie a pendulózní abdomen, u téměř třetiny svalová atrofie a obezita. 

V rámci hematologického vyšetření byla jedinou změnou eozinopenie u 18/28 psů (pouze u psů s perorální a parenterální aplikací). V biochemickém vyšetření byla pozorována elevace ALP, ALT a cholesterolu u poloviny psů, AST a TAG u 12/28 a hyperglykemie byla přítomna u 10/28.

ACTH stimulační test pro potvrzení iHAC byl pozitivní u všech psů. Průměrná hodnota bazálního kortizolu byla 0,5 µg/dl (min-max: 0,1-1,6 µg/dl, tj. 13,79 nmol/l, 2,7-44,1 nmol/l), hodnota kortizolu hodinu po stimulaci byla 1,1 µg/dl (0,1-2,8 µg/dl, tj. 30,3 nmol/l, 2,7-77 nmol/l).

Po potvrzení diagnózy byla terapie u všech pacientů vysazena a u žádného psa se nerozvinul sekundární hypoadrenkorticismus. Průměrný čas vymizení klinických příznaků byl 6 týdnů, jako první došlo k úpravě Pu/Pd, dále polyfagie, snížení hmotnosti a nakonec úpravě kožních příznaků. Pouze u psů s pyodermií a nadměrnou alopecií došlo k úpravě stavu až za 12 týdnů (min-max: 8-24 týdnů). U všech pacientů s generalizovanou alopecií došlo ke změně barvy srsti v oblastech původně s alopecií (u jedinců se světlou srstí rostla tmavší, naopak u jedinců původně s tmavou srstí rostla světlejší). K vymizení calcinosis cutis však nedošlo u žádného z pacientů. U tří fen, kde byl potvrzen diabetes mellitus, nedošlo k jeho vymizení i navzdory kompletní remisi ostatních příznaků a následné ovariohysterektomii.

Zdroje:

Iatrogenic hyperadrenocorticism in 28 dogs. Huang HP, Yang HL, Liang SL, Lien YH, Chen KY. J Am Anim Hosp Assoc. 1999 May-Jun;35(3):200-7.

Am J Vet Res. 1992 May;53(5):716-20. Duration of pituitary and adrenocortical suppression after long-term administration of anti-inflammatory doses of prednisone in dogs. Moore GE, Hoenig M.

Ridgway, H. B.  latrogenic Cushing’s Syndrome in a Dog From Owner’s Topical Corticosteroid. Archives of Dermatology 1993, 129(3), 379.

Hyperadrenokorticismus je u koček (na rozdíl u psů) celkem vzácným onemocněním. Popsáno bylo doposud méně než 200 případů (i když je pravděpodobné, že ne každé pracoviště je publikačně aktivní), což je kontrastem k relativně častému výskytu hyperadrenokorticismu u psů. Přibližně 80 % případů má centrální HAC v důsledku adenomu (méně často karcinomu) hypofýzy.

Klinické příznaky HAC jsou podobné, jak je známe u psů – přibližně 80 % koček trpí Pu/Pd, u 60 % pacientů je pozorován pendulózní abdomen, polyfagie a atrofie kůže a u poloviny najdeme svalovou atrofii či snížení hmotnosti. Méně časté příznaky jsou alopecie, fragilita kůže, slabost/plantigrádní postoj, hepatomegalie a zvýšení hmotnosti.

Alopecie bývá bilaterálně symetrická (na trupu, ventrálním abdomenu, hýždích a zádech), nepravidelná nebo generalizovaná. Plantigrádní postoj vzniká v důsledku nedostatečné síly vazů, působením zvýšené hladiny kortizolu. Stejným mechanismem dochází k opožděnému hojení ran. Přibližně polovina koček hubne (většinou trpí konkurenčním diabetes mellitus), zbylá část může přibrat (i následkem konkurenční akromegalie).

V rámci klinické patologie nejsou změny tak navádějící jako u psů. V hematologii může být přítomen stresový leukogram, v biochemii nejčastěji najdeme hyperglykemii, způsobenou diabetem či přechodnou hyperglykemii vlivem kortikoidů. Zhruba třetina pacientů má hypercholesterolemii, mírně zvýšenou močovinu a ALT. Mezi méně časté změny patří hyperglobulinemie, zvýšení ALP, zvýšení kreatininu, hypokalemie, hyperproteinemie, hyperfosfatemie, hyperTAG nebo hypernatremie.

Pro laboratorní diagnostiku se používají obdobné testy jako u psů. Poměr kortizol : kreatinin se vzhledem k vysoké senzitivitě a nízké specifitě využívá pro vyloučení této diagnózy. Doporučeno je vyšetření dvou vzorků ranní moči. Fyziologická hodnota je cca 13-16 x 10-6, pacienti s HAC mívají 80-122 x 10-6.

Kočky pouze s diabetem mají odezvu na DDST jako zdravá zvířata. Pokud je kočka vysoce suspektní a DDST vyjde negativně, je vhodné test zopakovat ve spojitosti s UCCR. ACTH stimulační test má nízkou senzitivitu – pozitivně reaguje pouze třetina koček s HAC. Aplikuje se 5ug/kg nebo 125ug/kg tetrakosaktidu nebo cosyntropinu a měří se kortizol za 0 a 60 min. při aplikaci IV, nebo 30-45 min. při aplikaci IM.

Pro odlišení pituitárního a adrenálního tumoru je možné použít test s vysokou dávkou dexamethasonu, kdy je dávka 1 mg/kg. Samotné měření ACTH není u koček průkazné, jelikož zdravé kočky mohou mít hodnoty pod mezí detekce.

Okultní hyperadrenokorticismus je onemocnění doposud plné kontroverze a termíny, kterými je toto „mystikum opředeno“, jsou např. atypický HAC nebo alopecie X. Jsou to vesměs pacienti, kteří mají laboratorní a klinické nálezy konzistentní s HAC, avšak běžné diagnostické testy (LDDST nebo ACTH stimulační test) nejsou schopny diagnózu potvrdit. Existence okultního HAC umožňuje vysvětlit nízkou specifitu obou testů pro diagnostiku HAC, která je 44 – 86 %. Pod alopecií X rozumíme okultní HAC pouze s dermatologickými příznaky zejména u nordických plemen a patofyziologickým mechanismem se předpokládá různá odpověď částí nadledvin na ACTH nebo diverze stimulačních cest. Diagnostika spočívá v měření pohlavních hormonů (např. estradiolu, 17-OH-progresteronu) a aldosteronu po stimulaci ACTH. Ale…?

Spojitost mezi alopecií a pohlavními hormony je dobře známa – příčinou může být zvýšení hladiny estrogenu i progesteronu z důvodu

sekrečních tumorů nebo iatrogenní aplikace, stejně tak byla popsána i alopecie reagující na kastraci. Spojitost mezi alopecií a adrenálně-produkovanými pohlavními hormony byla popsána u pomořanů, kteří po stimulaci ACTH měli vyšší hladiny 17-OH-progesteronu. Z patofyziologického hlediska se předpokládalo, že příčinou je částečný deficit 21-hydroxylázy, enzymu důležitého pro syntézu kortizolu. Hladiny kortizolu však byly u psů v normě a další studie, se snahou detekovat možný vznik mutací v genu enzymu, nebyly úspěšné. Další velké studie neprokázaly vztah mezi alopecií X a adrenálními hormony, a proto převažuje konsenzus, že alopecie X není adrenální produkcí pohlavních hormonů způsobena.

Indikace k detekci okultního HAC jsou hodnoty kortizolu (před i postimulačního), které jsou pod referenčním rozmezím se současným vyloučením podání exogenních kortikoidů, nebo medikace ovlivňující syntézu kortizolu (např. ketokonazol). Konsenzus je takový, že pokud jsou příznaky HAC mírné a testy (LDDST, ACTH stim. test.) negativní, je vhodné počkat do rozvoje intenzivnějších příznaků. Pokud má pes intenzivnější příznaky, pak je indikováno zobrazovací vyšetření. Pokud jsou nadledviny normální velikosti, je HAC jako příčina nepravděpodobná. Pokud je přítomna adrenomegalie, je indikováno CT/MRI pro detekci pituitárního tumoru. Ke zvážení je rovněž přítomnost jídlem-indukovaného HAC, o kterém si povíme více v dalším článku. Pokud je indikováno, je vhodné testovat celý panel pohlavních hormonů než jenom jeden z nich. Je nutné počítat s tím, že specifita testů je stejná nebo nižší než u LDDST/ACTH stim. testu a například estrogen je zvýšen u velkého množství pacientů trpících různými syndromy.

Na rozdíl od psů je produkce pohlavních hormonů tumory nadledvin častější. Progesteron je prekurzorem pro androgeny, estrogeny, aldosteron a kortizol a soutěží se všemi produkty o vazebné proteiny. Nadbytek progesteronu tedy zvyšuje volné hladiny androgenů, estrogenů i kortizolu v plazmě. Mimo to je progesteron glukokortikoidní agonista s výrazným supresivním efektem na osu HPA. Má i inzulin-antagonistickou aktivitu, která může přispívat k rozvoji diabetes mellitus. V závislosti na produkovaných hormonech mohou mít kočky klinické příznaky hyperkortikolismu nebo hyperaldosteronismu (hypokalemická polymyopatie/hypertenze). Kočky obvykle mají navzdory klinickým příznakům nízké hodnoty kortizolu  a hladiny pohlavních hormonů obvykle vysoké (již bazální). Terapií je adrenalektomie.

J Vet Intern Med. 2013 Nov-Dec;27(6):1292-304. doi: 10.1111/jvim.12192. Epub 2013 Sep 20. Diagnosis of spontaneous canine hyperadrenocorticism: 2012 ACVIM consensus statement (small animal). Behrend EN1, Kooistra HS, Nelson R, Reusch CE, Scott-Moncrieff JC.

Behrend, E. N., & Kennis, R. (2010). Atypical Cushing’s Syndrome in Dogs: Arguments For and Against. Veterinary Clinics of North America: Small Animal Practice, 40(2), 285–296. doi:10.1016/j.cvsm.2009.11.002

V tomto týdnu jsme se zatím věnovali převážně HAC závislému od ACTH nebo vznikajícím v důsledku benigních nebo maligních tumorů nadledvin. Kromě toho jsou popsány případy HAC v důsledku ektopické exprese nebo zvýšené aktivity receptorů buněk. V humánní medicíně je popsána řada receptorů, které jsou po aktivaci schopny indukovat steroidogenezi – např. receptor pro LH, katecholaminy, vazopresin, serotonin nebo inhibiční polypeptid žaludku (GIP, gastric inhibitory polypetide). Právě ektopická exprese receptorů pro GIP může být příčinou vzniku hyperadrenokorticizmu závislého na krmení (food-dependent hyperadrenocorticism, FAH).

GIP je produkován žaludkem během každého příjmu krmiva a jeho obvyklou rolí je stimulace sekrece insulinu pankreatem. U psů s FAH jsou receptory pro GIP taky na nadledvině a proto každé krmení stimuluje syntézu kortizolu. Jelikož je hyperkortizolemie u těchto pacientů přechodná, obvykle při vyšetření krve nemáme štěstí na detekci zvýšené hladiny.

Zvířata jsou obvykle předvedena s klinickými příznaky odpovídajícími HAC již v mladším věku (2-5 let). Diagnózu je možné naštěstí stanovit jednoduše (předpokladem jsou, vzhledem k ojedinělosti výskytu, negativní výsledky LDDST a UCCR/ACTH stim. testu u suspektních pacientů) – porovnání UCCR v ranním vzorku moči po 12 h hladovce vs. vzorku moči 4 hodiny po nakrmení. Vzestup by měl být dramatický (u psů pozorováno minimálně zdvojnásobení hodnot až vzestup v řádu desítek jednotek, u lidí se za diagnostický považuje vzestup o >50 %). Pro jistotu diagnózy tuto proceduru zopakujeme dvakrát. V rámci terapie se používá trilostan podán 2-3 hodiny před krmením, přičemž kontrola terapie ACTH stimulačním testem je vhodná za 6 hodin po podání léčiva.

Galac, S., Kars, V. J., Voorhout, G., Mol, J. A., & Kooistra, H. S. (2008). ACTH-independent hyperadrenocorticism due to food-dependent hypercortisolemia in a dog: A case report. The Veterinary Journal, 177(1), 141–143. doi:10.1016/j.tvjl.2007.04.008

Carla Johnson, DVM. Meal-induced hyperadrenocorticism in dogs: Not to be overlooked. URL: http://veterinarymedicine.dvm360.com/meal-induced-hyperadrenocorticism-dogs-not-be-overlooked