Management pacienta s hyperadrenokorticizmem a diabetes mellitus
Ne vždy máme štěstí na nekomplikovaný diabetes mellitus, kdy pacient ukázkově reaguje na medikaci inzulinem. Různé stavy spojené s inzulinovou rezistencí mohou management výrazně komplikovat. Jelikož již na toto téma existuje moc pěkný článek, dovolujeme si jej zde přeložit a lehce doplnit o další informace. Hlavní text článku je převzat z textu dr. Cynthie Ward, DACVIM – originál zde.
Diabetes mellitus (DM) a hyperadrenokorticismus (HAC) jsou běžné endokrinopatie psů, které se často vyskytují současně u stejného pacienta. Diagnostika a léčba souběžných onemocnění může být pro veterináře výzvou, protože mnoho klinických příznaků DM a HAC je podobných. U zvířat se souběžným onemocněním by měl veterinář nejprve získat určitou kontrolu nad DM a diagnostikovat HAC později. Ačkoli může lékař chtít nejprve léčit HAC, aby se usnadnila lepší kontrola DM, diagnostické testy dostupné pro HAC jsou u špatně regulovaných diabetických pacientů méně spolehlivé.
Obvyklá léčba diabetes mellitus
Počáteční léčba DM u psa zahrnuje dlouhodobě působící inzulin (NPH, Vetsulin (je-li k dispozici), PZI (ProZincTM), Glargin) v počáteční dávce 0,5 U/kg podávaný subkutánně dvakrát denně po krmení. Pes je znovu vyšetřen o 10-14 dní později se stanovením glykemické křivky pro adjustaci dávkování inzulinu. Majitelé by měli doma sledovat chuť k jídlu, spotřebu vody, tělesnou hmotnost a chování. Dostávají také diagnostické proužky na moč pro monitoring glukosurie a ketonurie. Alternativně mohou měřit hladinu glukózy v krvi pomocí glukometru. Majitelé by měli být poučeni, aby neměnili dávku inzulinu na základě měření glukózy v moči nebo krvi bez konzultace a dávka inzulinu by měla zůstat během prvních 10–14 dnů léčby konstantní, aby pes mohl inzulin plně metabolizovat. Monitorování glukózy se provádí každých 10-14 dní a dávka inzulinu se odpovídajícím způsobem upravuje. Ve většině případů je adekvátní kontroly DM (konzistentní koncentrace glukózy v krvi mezi 100-250 mg/dl, tj. 5,6-13,9 mmol/l) dosaženo během 4-6 týdnů. Pokud není dosaženo kontroly glykemie, vzniká podezření na inzulinovou rezistenci, zejména pokud je dávka inzulinu vyšší než 1,5 U/kg na aplikaci. Přítomnost inzulinové rezistence indikuje souběžné onemocnění, mnohdy se může jednat o infekci močových cest. Inzulinová rezistence však může signalizovat i přítomnost souběžné Cushingovy choroby.
Diagnóza hyperadrenokorticismu u pacientů s diabetes mellitus
Testování funkce nadledvin u pacienta s DM je indikováno při podezření na inzulinovou rezistenci a/nebo pokud při vhodné inzulinové terapii přetrvávají klinické a klinicko-patologické změny naznačující HAC. DM se vyskytuje u cca 10 % pacientů s HAC, studie z roku 2018 uvádí jako rizikové faktory rozvoje DM u HAC následovné: nekastrovaná fena, PDH, glykemie nad 5,6 mmol/l, chol > 164 mg/dl (4,2 mmol/l), TAG > 45 mg/dl (0,5 mmol/l), UCCR > 100×10-6.
Screeningové testy na HAC se neprovádějí, dokud není na inzulinu dosaženo určité glykemické kontroly (glykemie 100–350 mg/dl, tj. 8,3-19,4 mmol/l), protože pacienti, kteří jsou extrémně hypo- nebo hyperglykemičtí, mohou mít falešně pozitivní výsledky testů. Screeningové testy, které se nejčastěji používají k diagnostice HAC u diabetického pacienta, jsou supresní test s nízkou dávkou dexamethasonu (LDDST) a ACTH stimulační test (ACTHST). Z těchto testů má LDDST vyšší citlivost (pravděpodobnost, že se u zvířat bez onemocnění objeví negativní výsledek testu), přibližně 90 %. Specifičnost (pravděpodobnost, že pozitivní výsledek testu naznačuje přítomnost onemocnění) LDDST je však 70–73 % a je nižší u zvířat se souběžným onemocněním, zejména s diabetes mellitus. ACTH stim. test má nižší citlivost, přibližně 80 %; specificita je však větší, zejména u konkurenčních onemocnění. U psů s DM, u nichž existuje podezření, že mají HAC, je testem volby ACTH stimulační test. Poměr kortizolu a kreatininu v moči se nedoporučuje, protože je obvykle zvýšen kvůli stresu ze samotného DM.
Testování na HAC se doporučuje alespoň měsíc po zahájení terapie DM. Před testováním funkce nadledvin jsou diabetičtí psi nakrmeni a je podána dávka inzulinu jako obvykle. Souběžně s ACTH stimulačním testem se provádí glykemická křivka. Je užitečné provést alespoň jedno měření glukózy před provedením ACTHST, abychom získali představu o kontrole Glykemie by měla být mezi 100-350 mg/dl (5,6-19,4 mmol/l). Pokud tomu tak není, nemusí být ACTHST spolehlivý a měl by se provést až když bude glykemie v uvedeném rozmezí.
ACTHST se provádí měřením koncentrace kortizolu v plazmě nebo séru před a 45-60 minut po IV injekci 5 mcg/kg syntetického ACTH. Pokud výsledky testu nejsou diagnostické pro HAC, ale existuje silné klinické podezření na onemocnění, může být ACTHST opakován za 2–4 týdny. Je nutné si uvědomit, že je možný i falešně pozitivní výsledek ACTHST.
Pokud nelze provést ACTH stim. test, je možné provést LDDST. Během testu by měla být provedena simultánně glykemická křivka, aby se zajistilo, že koncentrace glukózy v krvi je mezi 100-350 mg/dl (8,3-19,4 mmol/l). Pokud tomu tak není, měl by být test přerušen. Test LDDST se provádí intravenózním podáním 0,01 mg/kg dexamethasonu a měřením plazmatické nebo sérové koncentrace kortizolu před a čtyři a osm hodin po aplikaci. U zdravých psů by měla být koncentrace kortizolu suprimována pod normální hladinu po dobu 8 hodin po aplikaci dexamethasonu. U psů s HAC je 8 hodin po aplikaci koncentrace kortizolu zvýšena (> 1,4 mg/dl, tj. cca > 40 nmol/l). Ačkoli je možný falešně pozitivní výsledek LDDST, studie prokázali, že suprese produkce kortizolu u psů s chronickým, dobře regulovaným diabetes mellitus odpovídá reakci nadledvin zdravých psů.
LDDST je možné využít u pacientů s HAC současně na diferenciaci mezi pituitárně-dependentním (hypofyzárním) hyperadrenokorticizmem a tumorem nadledvin. Vedle LDDST je možné původ hyperadrenokorticizmu rozlišit měřením endogenního ACTH nebo pomocí ultrasonografického vyšetření nadledvin.
Pokud nejsou výsledky testů pro diagnostiku HAC jednoznačné, doporučuje se je opakovat za 1-3 měsíce.
Počáteční léčba hyperadrenokorticismu u pacienta s diabetes mellitus
Nejběžnější forma HAC je hypofyzární, kterou lze úspěšně léčit trilostanem nebo lysodrenem. Léčba PDH o, p‘-DDD se dělí na indukční fázi a udržovací fázi. Během indukční fáze o se p‘-DDD podává v dávce 25-50 mg/kg PO, rozdělené dvakrát denně, po dobu 7 až 10 po sobě následujících dní. Menší psi vyžadují vyšší hranici dávkování, zatímco větší psi vyžadují méně léčiva. Dávka je nakonec ovlivněna i velikostí tablet, protože o, p‘-DDD je k dispozici v 500 mg tabletách a nelze jej spolehlivě rozdělit na kousky menší než čtvrtinové tablety. Mitotan lze kombinovat, ale to podstatně zvyšuje cenu. Trilostan může být zahájen dávkou 3 mg/kg dvakrát denně.
Nádory nadledvin jsou léčeny chirurgickým zákrokem, o, p‘-DDD, trilostanem nebo jejich kombinací. Léčba nádorů nadledvin pomocí o, p‘-DDD obecně vyžaduje vyšší indukční dávku, delší indukční období a vyšší udržovací dávku. Léčba trilostanem může být zahájena standardními dávkami.
U psů se současným HAC a diabetes mellitus se indukce o, p‘-DDD nebo zahájení léčby trilostanem provádí opatrně a doporučuje se spodní část dávky. Léčba HAC sníží endogenní glukokortikoidy a jejich antagonistický účinek na inzulin. Ve výsledku bude mít podávaný inzulin zvýšenou účinnost a dávky, které dříve hyperglykemii nekorigovali efektivně, mohou nyní způsobit hypoglykemii. Během indukční fáze s o, p‘-DDD nebo trilostanem se celková dávka inzulinu sníží o 10-25%, v závislosti na velikosti psa a aktuální dávce inzulinu. Dávka inzulinu se snižuje pro vytvoření mírné hyperglykemie (150 – 350 mg/dl, tj. 8,3-19,4 mmol/l) během zahájení léčby HAC. Majitel je instruován, aby často (3krát denně) odebíral moč. Pokud není glukosurie detekována 3 nebo 4krát za sebou, je majitel požádán, aby ukončil léčbu o, p‘-DDD nebo trilostanem a snížil dávku inzulinu o polovinu. Alternativně může majitel měřit hladinu glukózy v krvi doma několikrát denně. Pokud má zvíře hladinu glukózy v krvi nižší než 100 mg/dl (5,6 mmol/l), je nutné, aby majitel kontaktoval veterináře a dal zvířeti pouze polovičnou dávku inzulinu. Současně je nutné provést ACHST a glykemickou křivku pro nastavení správného dávkování obou preparátů.
Během indukční fáze mohou být podávány fyziologické dávky prednisonu (0,2 mg/kg PO, jednou denně). Nízká dávka prednisonu pravděpodobně nezpůsobí významné metabolické nebo klinické změny vzhledem k chronicky zvýšeným hladinám glukokortikoidů, kterým byl pacient vystaven, a může pomoci předcházet hypoadrenokortikální nebo hypoglykemické krizi. Pokud pes nemá doplňkovou dávku prednisonu, je vhodné ji majiteli dát spolu s instrukcemi k použití: pokud bude pes letargický, anorektický, zvracet, mít záchvaty nebo ataxii, je vhodné aplikovat prednison a sirup Karo (jedná se o sirup z kukuřičného škrobu používaný v USA pro pečení) a vyhledat veterinární ošetření. Je nutné, aby byl pes během indukce terapie sledován.
Léčba a monitorování souběžného hyperadrenokorticizmu a diabetes mellitus
Za účelem sledování indukce o, p‘-DDD a trilostanu se provádí ACTH stimulační test 24 hodin po poslední indukční dávce o, p‘-DDD a 48 hodin po poslední dávce prednisonu (pokud je použit; dřívější provedení by způsobilo interferenci v měření kortizolu). ACTH stimulační test by měl být proveden 10-14 dní po zahájení léčby trilostanem a to 4–6 hodin po jeho podání. U zvířat léčených trilostanem by měl být také měřen sodík a draslík pro zhodnocení aktivity mineralokortikoidů. ACTH stimulační test se provádí ke stanovení rezervní kapacity nadledvin. Ačkoli účelem léčby o, p‘-DDD nebo trilostanem je snížit sekreci glukokortikoidů, je nutné zachovat určitou rezervní kapacitu nadledvin. V den ACTH stimulačního testu je zvíře normálně nakrmeno a je mu podán inzulin v obvyklé dávce. Současně s ACTHST se provádí stanovení glykemické křivky.
Udržovací léčba o, p‘-DDD nebo trilostanem je zahájena, pokud jsou koncentrace kortizolu před a po stimulaci ACTH v rozmezí 1-4 mg/dl (27-110 nmol/l). Pokud jsou koncentrace kortizolu před a po aplikaci ACTH nižší než 1 mg/dl (< 27 nmol/l), je to považováno za nedostatečnou odpověď a tedy předávkování léčivem. Následně je nutné změřit sodík a draslík. Pokud je sodík a draslík v normě, postačí suplementace prednisonem. Vzácně může být přítomen i nedostatek mineralokortikoidů projevující se alterací Na a K a v tom případě je nutné suplementovat i mineralokortikoidy. Dalším postupem je opětovné provedení ACTH stimulačního testu o týden. Jak již bylo zmíněno, jelikož prednison interferuje s analýzou kortizolu, je nutné ACTH stimulační test provést nejdřív 24-48 hodin po podání prednisonu. Léčba hyperadrenokorticizmu je tedy přerušena do období, kdy jsou hodnoty kortizolu v ACTH stimulačním testu alespoň 27 nmol/l. Přerušení léčby je nutné rovněž kdykoliv během terapie, pokud zvíře začne vykazovat příznaky hypoadrenokorticizmu.
Při interpretaci výsledků ACTHST je důležité si uvědomit, že referenční hodnoty jsou obecným doporučením, které je nutné vyhodnotit s ohledem na klinické příznaky. Pokud výsledky testu neodrážejí klinický obraz, měly by být vždy zpochybněny a opakovány.
Výsledky glykemické křivky jsou interpretovány současně s ACTH stimulačním testem. Pokud je dle ACTH stimulační testu HAC dobře regulován, nebo naopak došlo až k předávkování léčivem a hodnoty kortizolu jsou nízké, je nutná pečlivá kontrola glykemie s úpravou dávky inzulinu (glykemie 100-250 mg/dl, tj. 5,6-13,9 mmol/l).
Pokud však HAC není dobře regulován a pokračuje se v indukci o, p‘-DDD nebo trilostanu, je pes udržován v mírně hyperglykemickém stavu (glykemie 150 – 350 mg/dl, tj. 8,5-19,4 mmol/l) v očekávání dalšího poklesu inzulinové rezistence. Udržovací léčba o, p‘-DDD nebo trilostanem začíná, jakmile výsledky stimulačního testu ACTH ukazují, že je HAC dobře kontrolován. Konečným krokem v terapii je přísnější regulace glykemie inzulinem pomocí glykemické křivky.
Během terapie HAC a DM nelze podceňovat vyšetření moči, jelikož obě onemocnění predisponují k infekci močových cest, která mnohdy probíhá subklinicky a může indukovat inuzulinovou rezistenci. Vyšetření moči včetně sedimentu a kultivace by mělo být součástí rutinního monitoringu pacienta.
Reference:
Cynthia Ward, Diagnosis and management of the cushingoid diabetic dog (Proceedings), October 1, 2011 https://www.dvm360.com/view/diagnosis-and-management-cushingoid-diabetic-dog-proceedings
Mark E. Peterson: The difficult diabetic: acromegaly, Cushing’s and other causes of insulin resistance. Conference: Proceedings of the 2012 American College of Veterinary Internal Medicine (ACVIM) Forum.Volume: pp. 549-55.
Ellen Behrend et al. 2018 AAHA Diabetes Management Guidelines for Dogs and Cats. https://www.aaha.org/globalassets/02-guidelines/diabetes/diabetes-guidelines_final.pdf
JoAnna Pendergrass: Hyperadrenocorticism and Diabetes in Dogs, January 19, 2018, https://www.dvm360.com/view/hyperadrenocorticism-and-diabetes-in-dogs